Em 1808, José Joaquim da Silva, possuidor de uma fazenda de gado conhecida por Riacho de Melão fundou a povoação de Melão. Em 1856, a peste grande, conhecida como cólera-morbo, começava a assolar a região. Os moradores de Melão, depois de cinco anos de sofrimento e doença, decidiram apelar para a fé e ergueram em 1861 uma capela, na esperança de dias melhores. O povoado foi crescendo e por conta disso, a capela foi demolida e construída em outro lugar, para dar acesso ao desenvolvimento. Surgiram armazéns para guardar algodão, apareceram várias casas, comércios e em 1925 já existia o alinhamento de três ruas.
O povoado de Melão tornou-se distrito de Santa Cruz em outubro de 1938, passando a se chamar oficialmente de Jericó. Cinco anos depois, em dezembro de 1943, o distrito retornou ao seu nome inicial, Melão. Em 11 de dezembro de 1953, por força da Lei nº. 1.029, Coronel Ezequiel conquistou a sua emancipação política, desmembrando-se de Santa Cruz. O município foi instalado em 11 de dezembro de 1954, ocasião em que tomou posse o primeiro prefeito, nomeado pelo governador do estado.
O novo nome do município deve-se a uma homenagem ao coronel Ezequiel Mergelino de Sousa (1866–1953), nascido em Araruna, Paraíba, que viveu durante muito tempo na localidade de Melão, tendo participado efetivamente do desenvolvimento da comunidade. Presidiu a intendência municipal de Santa Cruz de 1911 a 1913, e de 1920 a 1922; foi deputado estadual em muitas legislaturas e na Constituinte em 1915. Segundo o censo realizado no ano 2000, os habitantes estão assim divididos: 2.737 são do sexo masculino (50,60%) e 2.672 do sexo feminino (49,40%), sendo que 2.212 vivem na área urbana (40,90%) e 3.197 na área rural (59,10%). A densidade demográfica é de 26,66 hab/km².
